继美国食品药品监督管理局（FDA）在7月6日将渤健和卫材共同研发的Leqembi全面批准为阿尔茨海默症药物后，7月17日，礼来制药又公布了一个好消息。其TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究完整结果显示，Donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的认知和功能的下降。这些数据也同时发布在2023年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)和美国医学会杂志（JAMA）上。

礼来方面还表示，Donanemab已于上季度向FDA递交了上市申请，预计将在年底得到反馈。其他监管机构的上市批准也在陆续申请中，大部分将在年底完成。这意味着，到今年年底，阿尔茨海默药物市场或将迎来分庭抗礼的局面。

7月初，渤健和卫材共同研发的Leqembi成为20年来首个获FDA全面批准的阿尔茨海默症药物，使得一度被视作“天坑”的阿尔茨海默新药研发迎来曙光。

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“无药”根治困境难解

“你陪我长大，我陪你终老”这是李文（化名）放在个人社交平台首页的一句话。李文的父亲在2023年2月确诊了阿尔茨海默症，从那以后她便开始在社交平台上分享自己照顾父亲的日常，从最开始的难以接受，到如今的乐观面对，她将自己的账号称为“这是一个美好的记录册。”

没有特效药来控制病情持续恶化，是当前大部门患者家属和医院医生最揪心的事情。李文向《国际金融报》记者表示，“自父亲确诊以来，面临着种种困难，最直接的就是失去了自己的时间。一方面是因为除了晚上睡觉的时候，全天都要照顾他，根本没有时间工作。另一方面还要有效地陪护父亲，像看孩子一样，做记忆训练、写字、关注他白天是否嗜睡。”一旦被确诊，对整个家庭而言无疑是致命打击。

而像李文这样的阿尔茨海默患者家属，在中国还有千千万万个。亲人患病的消息对他们来说无疑是晴天霹雳，放弃工作，回家尽孝，还是继续在外打拼，将父母交给疗养院和护理人员？工作和家庭时常让他们左右为难。最让人绝望的是，不像肿瘤药一样还有得选，还可期盼最前沿的研发进展，而阿尔茨海默症，根本没有多少曙光可以期盼。

李文告诉记者，自确诊之后父亲就开始服用吡拉西坦、美金刚和维生素B，但效果均不佳，不如自己的陪伴、训练有效。另一位中后期阿尔茨海默症患者家属也向本报记者表示，自己的母亲在患病早期也用过一些药，但没什么效果，目前只偶尔会服用安眠药。“相较于价格，我其实更在乎这款药物是否安全有效。”上述患者家属说道。

阿尔茨海默症是引起老年痴呆最常见的中枢神经系统（CNS）退行性疾病。患者多为65岁以上老人，在临床症状出现之前数十年，大脑就已存在AD特异性的病理生理学改变。AD临床症状表现的迟后和治疗药物上的空白，都给患者的全病程管理带来了极大的困难，多数患者在确诊3-9年后就会死亡。

但导致患者死亡的却不是AD，而是肺炎、感染、摔倒导致的外伤等并发症。有研究发现，随着确诊时年龄的增长，中位存活期有缩短趋势，例如75岁以下患者确诊后的中位存活期约为年，而85岁以上患者的中位存活期仅为年。

据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1250万AD患者，并且随着中国人口老龄化，中国AD患者人数正在逐渐增加，预计到2025年，将有1550万AD患者，2030年进展趋势加速，AD患者将进一步增至1950万人。

患者越来越多，但在过去20年里，却没有任何一款治疗阿尔茨海默症的药物能够全面获批。礼来、辉瑞、罗氏等跨国药企巨头的尝试也都陆续在这一“天坑”折戟。

缺乏有效的诊疗方法使得AD患者数量长期居高不下，阿尔茨海默症也给患者及其家属在生活和经济上都带来了沉重的负担。中国老年保健协会阿尔茨海默病分会发布的《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，中国AD患者每年花费约13万元，其中%来自于直接医疗费用（门诊、住院等），%来自于非直接医疗费用（就医相关、护理费、意外受伤等）。因此，阿尔茨海默市场急需可逆转病程的药物上市，来降低护理相关的医疗花费和社会负担。

黎明前的探索

事实上，在阿尔茨海默巨大潜在市场空间的吸引下，各大药企在AD上的探索从未停止。根据阿尔茨海默病协会发布的报告显示，截至2022年1月，共有143种正在开发的药物。罗氏、礼来、默克等巨头也曾有所尝试，但最终均以失败告终。

就目前来看，渤健与卫材算是阿尔茨海默症研发中的佼佼者和幸运者。

其第一代药品Aducanumab申请上市，被业内视为是阿尔茨海默新药研发僵局的初打破。该药由渤健与卫材共同开发，于2019年10月递交上市申请，2021年6月获得FDA加速批准，用于治疗早期AD。FDA官网显示，Aducanumab是2003年以来批准的首个AD新疗法。不过从研发到上市，Aducanumab的表现都不尽人意。

虽然最终迫于患者的急切需求，FDA依然批准了Aducanumab的上市，但医保和安全性问题仍然击垮了Aducanumab。美国医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）严格限制其医保覆盖范围，仅先用于参与临床试验的患者。而从渤健公布的详细数据来看，接受高剂量Aducanumab治疗的患者中，35%的患者出现脑水肿，18%到%的患者出现脑部微出血。且在2021年12月和2022年年2月期间，渤健相继报告了4例患者死亡事件。大量医生和专家以药物的安全风险不可接受而拒绝开出处方。根据渤健披露的2022年财报显示，Aducanumab收入仅为480万美元，且均来自美国市场。

副作用突出以及报销难问题又给阿尔茨海默新药研发狠狠泼了一盆冷水，渤健也因此而受到重创。据外媒报道，2022年3月，渤健大规模裁员。同年4月和5月，渤健分别取消了Aducanumab的上市申请和其余商业化措施。负责该药的CEO以及主推此药的高管也都被辞退。

整理好这一切后，渤健并没有放弃，而是选择在哪里跌倒，就在哪里爬起。继续与已在AD研究扎根40年之久的卫材共同推进其第二代产品Leqembi管线的研发，并于2022年11月发布了Ⅲ期临床试验结果。

相较于Aducanumab以减少β样淀粉蛋白斑块（阿尔茨海默病的一个可能诱因）作为获批依据，Leqembi拿出了更有说服力的Ⅲ期临床数据结果。实验中的治疗组每两周给予10mg/kg的Leqembi，结果显示，18个月后，CDR-SB（认知和功能量表）评分衰退上治疗组比安慰剂组减缓27%。安全性上也有了明显的改善，Leqembi治疗的实验组患者中有%出现脑水肿，%出现脑部出血。

并且，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心曾在此前承诺，一旦这种昂贵的疗法获得全面的传统批准，Leqembi将会被纳入医保范围。据CNN报道，纳入医保后，患者仍需支付20%的费用。即使用Leqembi的治疗费用将由万美元/年降低至约5000美元/年。

值得注意的是，Leqembi仍无法治愈阿尔茨海默病，该药物仅被批准用于患有早期阿尔茨海默病的患者。并且该药的处方信息列出了有关ARIA的安全性黑框警告（FDA发布的最严厉警告），服用该药的患者需要进行核磁共振扫描，以监测副作用的早期迹象，包括脑部肿胀和出血。

虽然此前多项针对Aβ蛋白的药物在临床试验的结果显示，在有效清除淀粉样蛋白的情况下，认知功能依然没有出现预期的改善。但LeqembiⅢ期临床数据的披露有力验证了这一靶点，其试验结果明确表明减少淀粉样蛋白能给患者带来临床获益。而根据阿尔茨海默病协会发布的报告，目前进入Ⅲ期临床阶段的阿尔茨海默生物药也均为针对Aβ蛋白。

研发热潮再起

有了渤健与卫材的突破，礼来的Donanemab研发也在加速。

从今年5月礼来公布的Ⅲ期临床试验来看，其表现甚至优于Leqembi。iADRS（阿尔茨海默病综合评分量表）显示，礼来Donanemab将患者临床衰退速度减缓了35%。CDR-SB（认知和功能量表）显示，患者认知能力衰退速度减缓36%。而相比之下，同样是为期18个月的试验，在CDR-SB标准下，Leqembi治疗组相对安慰剂组的认知能力衰退速度只减缓了27%。不过，也有业内人士认为，这样的差异也可能是受试者招募标准不同所导致的。

7月17日，礼来在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）和美国医学会杂志（JAMA）上发表了三期临床研究的完整结果，再次证明，Donanemab对于阿尔茨海默症进展的延迟有重大意义。礼来方面表示，Donanemab已于上季度向FDA递交了上市申请，预计将在今年年底得到反馈。全球其他监管机构的上市批准也在申请之中，预计大部分将在年底前完成。Donanemab上市指日可待。

而在国内市场，研发也在如火如荼的开展着。康缘药业的化学创新药氟诺哌齐片已处于Ⅱ期临床阶段；而在国际普遍认可的Aβ靶点上，新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14目前处于Ⅰ期阶段。今年3月21日，据恒瑞医药子公司上海恒瑞医药有限公司介绍，公司自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液用于治疗早期阿尔茨海默病的Ib期临床试验在中国科学技术大学附属第一医院完成了首例患者入组及给药。

此外，先声药业license in的两款AD创新药，在国内AD研发上处于领跑位置。2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-Aβ的AD治疗药物：Varoglutamstat和PBD-C06。目前这两款药物分别处于Ⅱ期临床试验和临床前阶段。

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